Los científicos descubren el potencial antienvejecimiento de un fármaco antiguo
Se están realizando ensayos clínicos para probar si la rapamicina, un fármaco que ha servido como inmunosupresor durante décadas, también podría tratar el cáncer y la neurodegeneración. Los científicos también están interesados en explorar sus propiedades anti-envejecimiento.
La rapamicina recibe su nombre de Rapa Nui, el término nativo de Isla de Pascua. En la década de 1960, los científicos fueron a la isla en busca de nuevos antimicrobianos. Descubrieron que el suelo de la isla alberga bacterias que contienen "un compuesto con notables propiedades antifúngicas, inmunosupresoras y antitumorales".
Durante muchos años, los científicos han creído que la rapamicina ejerce la mayor parte de su efecto al bloquear el objetivo mecanicista de la rapamicina (mTOR), con el nombre apropiado. Sin embargo, también sospecharon que el fármaco podría funcionar a través de algo más que esta vía de señalización celular.
Ahora, al descubrir un segundo objetivo celular para la rapamicina, un estudio reciente ofrece información valiosa sobre el potencial del fármaco como agente neuroprotector y antienvejecimiento.
El segundo objetivo es una proteína llamada mucolipina 1 potencial de receptor transitorio (TRPML1). Dirigirse a TRPML1 parece estimular un proceso de reciclaje que evita que las células se obstruyan con material de desecho y proteínas defectuosas.
La acumulación de proteínas defectuosas en las células es una característica del envejecimiento. También es un sello distintivo del Alzheimer, el Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas.
El estudio es obra de investigadores de la Universidad de Michigan en Ann Arbor y la Universidad Tecnológica de Zhejiang en China. Informan sus hallazgos en una reciente PLOS Biología papel.
El investigador principal del estudio es Haoxing Xu, que supervisa un laboratorio en el Departamento de Biología Molecular, Celular y del Desarrollo de la Universidad de Michigan.
"La identificación de un nuevo objetivo de rapamicina ofrece una idea para el desarrollo de la próxima generación de rapamicina, que tendrá un efecto más específico sobre la enfermedad neurodegenerativa", dice el coautor principal del estudio, Wei Chen, que trabaja en el laboratorio de Xu.
Rapamicina y autofagia
Desde el descubrimiento de la rapamicina, sus diversos usos como inmunosupresor se han extendido desde la prevención del rechazo inmunitario de los trasplantes de órganos hasta el recubrimiento de los stents que sostienen las arterias coronarias abiertas.
La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) también ha aprobado varios derivados de la rapamicina, o "rapalogs", para ensayos clínicos con el fin de evaluar su eficacia en la selección de células cancerosas y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Además, los estudios en mamíferos, moscas y otros organismos han demostrado que la rapamicina puede prolongar la vida útil.
Cuando la rapamicina bloquea la mTOR, detiene el crecimiento celular. Es por eso que los desarrolladores de fármacos están interesados en su potencial como agente contra el cáncer porque el crecimiento incontrolado de células es una característica principal del cáncer.
Sin embargo, el bloqueo de mTOR también pone en marcha la autofagia. La autofagia es otro proceso celular que elimina y recicla los componentes celulares dañados y las proteínas que tienen la forma incorrecta y no funcionan correctamente.
La autofagia depende de los compartimentos de reciclaje celular llamados lisosomas para descomponer los materiales de desecho en bloques de construcción moleculares que la célula puede usar nuevamente.
"La función principal del lisosoma es mantener el estado saludable de la célula porque degrada las sustancias dañinas dentro de la célula", explica el coautor principal del estudio, Xiaoli Zhang, que también trabaja en el laboratorio de Xu.
"Durante condiciones de estrés", agrega, "la autofagia puede conducir a [...] la supervivencia celular al degradar los componentes disfuncionales y proporcionar los componentes básicos de las células, como los aminoácidos y los lípidos".
TRPML1 y lisosomas
TRPML1 es una proteína que se encuentra en la superficie de los lisosomas y actúa como un canal para los iones de calcio. Transmite señales que controlan la función de los lisosomas.
El equipo utilizó un "parche de lisosoma" para investigar el papel de TRPML1. Esta técnica altamente sofisticada permite a los investigadores observar el funcionamiento del canal. El equipo utilizó cultivos de células de mamíferos y humanos en su estudio.
Usando la pinza de parche, el equipo pudo demostrar que la rapamicina podía abrir el canal TRPML1 en los lisosomas de las células independientemente de mTOR. No importaba si mTOR estaba activo o inactivo; el efecto fue el mismo.
Los investigadores también encontraron que la rapamicina no podía desencadenar la autofagia en las células que carecían de TRPML1. Esto mostró que la rapamicina necesitaba TRPML1 para mejorar la autofagia.
Los autores concluyen que "la identificación de TRPML1 como un objetivo adicional de [rapamicina], independiente de mTOR, puede conducir a una mejor comprensión mecanicista de los efectos [de la rapamicina] en la depuración celular".
"Creemos que TRPML1 lisosomal puede contribuir significativamente a los efectos neuroprotectores y anti-envejecimiento de la rapamicina", dice Chen.
“Sin este canal, se produce neurodegeneración. Si estimula el canal, es anti-neurodegeneración ".
Haoxing Xu
