¿Cómo podemos fabricar mejores medicamentos contra el cáncer? El estudio arroja luz
Investigación publicada en Biología química celular utiliza un nuevo método para arrojar luz sobre cómo los medicamentos se unen a un nuevo objetivo del cáncer.
Matar células no es difícil. Sin embargo, matar las células cancerosas dejando intactas las células sanas es otro asunto.
La búsqueda de medicamentos contra el cáncer que bloquean específicamente las enzimas que permiten que las células cancerosas sobrevivan pero que no causan estragos en los tejidos sanos continúa.
Investigadores de la Universidad de Uppsala y el Instituto Karolinska en Estocolmo, ambos en Suecia, junto con colegas de la Universidad de Oxford en el Reino Unido, pueden haber hecho precisamente eso al desarrollar una nueva técnica que muestra cómo los fármacos inhiben la nueva diana del cáncer dihidroorotato deshidrogenasa ( DHODH).
Michael Landreh, Ph.D. - un profesor asistente en el Departamento de Microbiología, Tumores y Biología Celular en el Instituto Karolinska - dijo Noticias médicas hoy sobre la investigación del equipo.
“La posibilidad de matar selectivamente las células cancerosas sin afectar el tejido sano fue descubierta recientemente por el laboratorio de Sonia Lain [… en el] Instituto Karolinksa que identificó inhibidores de DHODH en una pantalla imparcial […] para una amplia actividad anticancerígena”, dijo.
Pero estudiar qué fármacos desactivan eficazmente las proteínas unidas a la membrana, como DHODH, es técnicamente muy complicado. El equipo tuvo que desarrollar una nueva técnica para superar estas dificultades.
Química y simulación por computadora
La DHODH es una enzima ubicada en las membranas de las mitocondrias, las centrales eléctricas de las células. Aquí, está involucrado en la síntesis de nuevos bloques de construcción para el ADN, el código genético. Este proceso es vital para la división celular, y se ha demostrado que apagarlo elimina eficazmente las células del cáncer de mama.
El uso de una técnica química llamada espectrometría de masas nativa permitió al equipo de investigación determinar qué moléculas se unen al DHODH.
Los científicos a menudo prueban nuevos compuestos farmacológicos en enzimas después de aislarlos de las células. Sin embargo, las membranas celulares contienen una variedad diversa de lípidos, o moléculas de grasa, por lo que el profesor Landreh y sus colegas estudiaron la DHODH en combinación con los lípidos de las mitocondrias.
Los hallazgos del equipo muestran que el brequinar, un fármaco potencial contra el cáncer, inhibe la DHODH con mucha más fuerza en presencia de lípidos.
“Para nuestra sorpresa, vimos que un fármaco parecía unirse mejor a la enzima cuando estaban presentes moléculas similares a los lípidos”, dice el profesor Landreh.
A continuación, Erik Marklund, Ph.D. - del Departamento de Química de la Universidad de Uppsala - y su equipo utilizó simulaciones de dinámica molecular para mostrar cómo se producen estas interacciones entre DHODH, lípidos y brequinar.
El fármaco imita el sustrato natural
La coenzima Q10 activa DHODH. El análisis de Marklund mostró cómo Q10 se une a DHODH: los lípidos son necesarios para estabilizar la interacción entre los dos socios.
“Nuestras simulaciones muestran que la enzima usa algunos lípidos como anclajes en la membrana. Cuando se une a estos lípidos, una pequeña parte de la enzima se pliega en un adaptador que permite que la enzima saque su sustrato natural de la membrana ”, explica Marklund.
“Parece que la droga, al unirse en el mismo lugar, aprovecha el mismo mecanismo”, agrega.
En el artículo, recomienda además que los inhibidores de DHODH se diseñen para capitalizar específicamente esta interacción entre la enzima y los lípidos.
Al comentar sobre el impacto de la investigación, el coautor, el profesor Sir David Lane, del Instituto Karolinska, dice: "El estudio ayuda a explicar por qué algunos medicamentos se unen de manera diferente a proteínas aisladas y proteínas que se encuentran dentro de las células".
"Al estudiar las estructuras y los mecanismos nativos para los objetivos del cáncer, puede ser posible explotar sus características más distintivas para diseñar terapias nuevas y más selectivas".
Prof. Sir David Lane
¿Cómo planea el equipo utilizar este descubrimiento en la lucha contra el cáncer?
"El grupo ahora tiene como objetivo explotar la capacidad de unión a membrana específica de DHODH para adaptar mejor sus inhibidores para permitir una inhibición más específica de la enzima en las células cancerosas". El profesor Landreh dijo MNT.
