Este medicamento no logró tratar el cáncer, pero podría mejorar la demencia.
La demencia, un término genérico para varias afecciones neurodegenerativas que involucran pérdida de memoria y otras formas de deterioro cognitivo, es difícil de tratar porque sus causas siguen siendo desconocidas. Los investigadores, sin embargo, están logrando avances minuciosos.
El Dr. Kenneth Kosik, profesor Harriman de neurociencia en la Universidad de California (UC), Santa Bárbara, dirigió recientemente un equipo de expertos que se enfocaba en usar un fármaco conocido para tratar la acumulación tóxica de una proteína llamada "tau" en el cerebro. .
Por lo general, las proteínas tau desempeñan un papel en la estabilización de los microtúbulos. Estos son elementos de los axones, los "tallos" que unen a las neuronas (células del cerebro) y les permiten comunicarse.
Uno podría "pensar en [proteínas tau] como los lazos en las vías del tren que mantienen unidas las vías de los microtúbulos", explica el Dr. Kosik.
Sin embargo, quizás como resultado de una mutación, las proteínas tau a veces se pliegan mal, lo que significa que se vuelven pegajosas y poco solubles, "obstruyendo" las conexiones entre las células cerebrales.
Estos cambios son consistentes con el desarrollo de una forma de demencia llamada "demencia frontotemporal", que afecta los lóbulos temporal y frontal del cerebro, lo que resulta en un deterioro de la expresión emocional, el comportamiento y la capacidad de toma de decisiones.
“Los pacientes inicialmente no muestran muchos problemas de memoria, si es que tienen alguno, en esta condición. Tienden a mostrar más problemas psiquiátricos, a menudo con personalidades impulsivas en las que muestran comportamientos inapropiados ”, señala el Dr. Kosik.
Una nueva vía para la terapia de la demencia
En el estudio actual, el equipo del Dr. Kosik recolectó muestras de células de la piel de individuos que habían mutado formas de tau. Luego, en el laboratorio, los científicos convirtieron estas células muestreadas en células madre y luego en neuronas para poder rastrear qué tipos de mutación genética podrían afectar a tau.
Los hallazgos, que los investigadores informan en la revista Medicina traslacional de la ciencia, indicó que tres genes presentaban desregulaciones en mutaciones tau.
De estos tres genes, sin embargo, el equipo se centró en uno: RASD2 - que impulsa la actividad de moléculas productoras de energía llamadas GTPasas.
"La gente ya había hablado de este gen como posiblemente implicado en la enfermedad de Huntington, que es otra enfermedad neurodegenerativa", explica el Dr. Kosik, y agrega que RASD2 y otro gen similar llamado RAS han atraído mucha atención de los investigadores porque parecen responder a las drogas.
"Hay fármacos o fármacos potenciales o moléculas pequeñas que podrían afectar los niveles de este gen", señala el Dr. Kosik.
Mientras estudio RASD2, los investigadores estaban intrigados por una GTPasa llamada RHES, que codifica este gen. Sin embargo, aunque la actividad de RHES como proteína es el foco habitual de los estudios, el equipo estaba interesado en otros aspectos de esta GTPasa.
“En lo que terminamos enfocándonos fue en el hecho de que esta proteína y todos los miembros de su familia están unidos a la membrana celular de una manera muy interesante”, dice el Dr. Kosik.
RHES, explica, se adhiere al interior de las membranas celulares a través de una cadena de carbono conocida como "grupo farnesilo". Los científicos se refieren al proceso de apego como "farnesilación".
Trabajar con un medicamento existente
"Hay una enzima llamada farnesil transferasa que toma esta proteína, RHES, y la une a la membrana, y decidimos enfocarnos en esa reacción", dice el Dr. Kosik, admitiendo que "fue un pequeño salto para ve en la dirección ".
Las investigaciones anteriores sobre la farnesil transferasa se han centrado en interrumpir la farnesilación, con la hipótesis de que esta acción podría ayudar a tratar los tumores cancerosos. De hecho, “[i] t resulta que los medicamentos de esta categoría, llamados inhibidores de la farnesiltransferasa, se han probado en humanos”, señala el Dr. Kosik.
Señala que estos medicamentos son "seguros", aunque "no funcionaron en el cáncer". Sin embargo, ¿podrían los inhibidores de la farnesiltransferasa funcionar como tratamiento para la demencia? Eso es lo que los investigadores de la UC Santa Bárbara se propusieron determinar.
Probaron un fármaco que había fallado como tratamiento contra el cáncer, el lonafarnib, en modelos de demencia en ratones, y este intento fue prometedor. Los ratones que presentaban comportamientos erráticos a las 10 semanas se comportaban normalmente a las 20 semanas.
Cuando escanearon los cerebros de los roedores, los científicos encontraron que la droga había detenido la inflamación y el daño tisular en el cerebro. También había reducido en gran medida la cantidad de enredos de tau: estas acumulaciones pegajosas, de hecho, casi desaparecieron en el hipocampo, la región del cerebro que desempeña el papel más importante en el recuerdo de la memoria.
“La droga es muy interesante. Parece tener un efecto selectivo sólo en las formas de tau que están predispuestas a formar los ovillos neurofibrilares ”, observa el Dr. Kosik.
Prometedor pero actualmente prohibido
Para asegurarse de que Lonafarnib actuara atacando a RHES farnesilado, los investigadores observaron otro conjunto de modelos de ratón de demencia en los que activaron un gen que bloquea la producción de RHES.
En este caso, el comportamiento de los ratones mejoró de la misma forma que con el tratamiento con Lonafarnib, lo que demuestra que la acción del fármaco sobre el RHES farnesilado es responsable de sus beneficios.
“Esto nos hace empezar a pensar que, aunque de hecho el fármaco es un inhibidor general de la farnesil transferasa, una de las formas en que realmente funciona es dirigiéndose específicamente a la farnesilación de RHES. Y, afortunadamente, las otras inhibiciones de farnesilo que también está haciendo no son tóxicas ".
Dr. Kenneth Kosik
Ahora, los científicos de la UC Santa Bárbara están interesados en llevar su investigación al siguiente paso y están buscando organizar los primeros ensayos clínicos con voluntarios humanos.
El primer paso a partir de aquí, explica el equipo, sería asegurarse de que el fármaco pueda penetrar en el cerebro humano y alcanzar su objetivo: RHES farnesilado en las neuronas.
Sin embargo, los investigadores ya se enfrentan a un obstáculo importante porque los fabricantes de Lonafarnib están probando actualmente el fármaco para otra indicación, a saber, como tratamiento para un trastorno genético llamado progeria.
Por lo tanto, el lonafarnib está prohibido hasta que lleguen los resultados de este ensayo y el medicamento reciba su aprobación. "Es un gran desafío", admite el Dr. Kosik.
