Parkinson: ¿Podría este 'eslabón perdido' ser una causa?
Los científicos ahora han identificado un proceso celular defectuoso que puede ser común a diferentes formas de Parkinson, y proponen un mecanismo a través del cual podría conducir a la enfermedad.
Este proceso involucra un grupo de lípidos o moléculas grasas llamadas ceramidas, que se encuentran en las membranas celulares y juegan un papel importante en su función y estructura.
Un artículo que ahora se publica en la revista Metabolismo celular describe cómo el equipo, en el Baylor College of Medicine en Houston, TX, hizo el descubrimiento inesperado en un modelo de mosca de la fruta de una condición genética defectuosa con síntomas similares a los de Parkinson.
Estudios anteriores han identificado genes y defectos celulares relacionados con la enfermedad de Parkinson y otros trastornos cerebrales con síntomas similares. Los investigadores sugieren que las ceramidas son el "eslabón perdido" que las conecta.
“Numerosos genes”, afirma el autor principal del estudio, Hugo J. Bellen, profesor de neurociencia y genética molecular y humana en el Baylor College of Medicine, “se han asociado con la enfermedad de Parkinson o enfermedades similares al Parkinson; sin embargo, todavía hay poca comprensión de cómo estos genes causan estas condiciones ".
Enfermedad de Parkinson y parkinsonismo
La enfermedad de Parkinson afecta el movimiento y empeorará con el tiempo. Sus síntomas típicos incluyen temblores, rigidez muscular y lentitud. También puede tener síntomas no motores, como trastornos del sueño, depresión, ansiedad y fatiga.
Hay alrededor de 10 millones de personas en todo el mundo con Parkinson, y alrededor de 1 millón viven en los Estados Unidos.
Si bien la enfermedad ataca principalmente después de los 50 años, existe una forma llamada Parkinson de inicio temprano que se desarrolla en personas más jóvenes.
La enfermedad se desarrolla debido a la destrucción de células nerviosas o neuronas en una parte del cerebro que controla el movimiento. Las células producen una sustancia química llamada dopamina que transmite mensajes entre el cerebro y el resto del cuerpo que son importantes para controlar el movimiento.
Parkinsonismo es un término general para condiciones que producen síntomas similares a los de Parkinson, particularmente lentitud de movimiento o bradicinesia, que es la "característica definitoria". La enfermedad de Parkinson es la causa más común de parkinsonismo.
Modelo de mosca de la fruta del parkinsonismo
El estudio comenzó con la investigación del gen humano. PLA2GA6. Se sabe que las mutaciones del gen causan parkinsonismo y otros trastornos que implican la pérdida de tejido cerebral.
Estudios anteriores han demostrado que el gen contiene instrucciones para producir una enzima llamada fosfolipasa. La enzima actúa sobre los fosfolípidos, un grupo de grasas que se sabe que son componentes importantes del sistema nervioso, pero aparte de esto, no se sabe mucho sobre ellos.
Para estudiar los efectos de PLA2GA6 en las células, los investigadores utilizaron un modelo de parkinsonismo de mosca de la fruta que se produce silenciando iPLA2-VIA, que es el equivalente en mosca del gen humano.
Las moscas que carecían del gen vivían un tercio más que las moscas normales, y sus células mostraban características similares a las de las células humanas con PLA2G6 mutaciones.
Los investigadores también confirmaron, de acuerdo con estudios previos, que las moscas mutantes jóvenes eran saludables pero desarrollaron gradualmente una neurodegeneración a medida que envejecían.
Deficiencias del sistema nervioso
También encontraron que la falta del gen tenía otros dos efectos en las moscas: tardaban más en recuperarse de los impactos físicos y también mostraban problemas progresivos con la respuesta visual. Ambos efectos sugirieron deficiencias del sistema nervioso.
Cuando examinaron las neuronas en los ojos de las moscas mutantes con microscopios electrónicos, los científicos encontraron que sus membranas contenían "inclusiones" anormales, o bultos, que no estaban presentes en las moscas normales.
También encontraron varias otras anomalías, incluidas mitocondrias malformadas y lisosomas anormalmente grandes. Las mitocondrias son compartimentos dentro de las células que producen energía para la célula. Las anomalías en las mitocondrias se encuentran a menudo en la enfermedad de Parkinson.
Los lisosomas son otro tipo de compartimento dentro de las células que actúan como centros de reciclaje de materiales celulares gastados, incluidas las membranas.
Al observar todos estos resultados en conjunto, indican "que el iPLA2-VIA El gen es importante para mantener la estructura y forma adecuadas de la membrana ”, señala el Prof. Bellen.
Los investigadores asumieron que debido a que iPLA2-VIA El gen proporciona instrucciones para producir la enzima que actúa sobre los fosfolípidos, encontrarían problemas con los fosfolípidos en las moscas sin el gen. Entonces esto explicaría los resultados.
El papel de las ceramidas
Sin embargo, para su sorpresa, los investigadores no encontraron lo que esperaban. Los fosfolípidos de las moscas mutantes se comportaron normalmente.
Entonces, dirigieron su atención a otros lípidos, y fue entonces cuando notaron niveles anormalmente altos de ceramidas en los archivos que carecían de la iPLA2-VIA gene.
Luego le dieron a algunas de las moscas mutantes medicamentos que bloquean la producción de ceramida. El equipo descubrió que, en comparación con las moscas mutantes no tratadas, las moscas mutantes tratadas no solo tenían niveles más bajos de ceramidas en sus células, sino que también mostraban síntomas reducidos de neurodegeneración y varias otras deficiencias del sistema nervioso. Sus células también tenían menos anomalías en sus lisosomas.
Investigaciones posteriores revelaron que el problema radicaba en la recuperación y reciclaje de lípidos en ceramidas. Otro componente celular llamado retrómero encuentra y extrae los lípidos antes de que entren en los lisosomas para su reciclaje y los envía a las membranas. Si no se extraen los lípidos, se terminan reciclando para producir más ceramida.
Si el retrómero no funciona correctamente, los niveles de ceramidas aumentarán, provocando rigidez de las membranas celulares. Esto crea un círculo vicioso que inhabilita aún más al retrómero, provocando un aumento adicional en los niveles de ceramida. Eventualmente, esto causa neurodegeneración.
Otros enlaces y alfa-sinucleína
En otra parte del estudio, el equipo confirmó que las moscas mutantes tenían niveles más bajos de proteínas retroméricas llamadas VPS35 y VPS26. En las moscas normales, estos se adhieren a la proteína iPLA2-VIA y ayudan a estabilizar la función del retrómero.
Otras pruebas demostraron que la mejora de la función del retrómero condujo a una reducción de los defectos observados en las moscas de la fruta mutantes que carecían de la iPLA2-VIA gene. “Curiosamente”, señala el profesor Bellen, “mutaciones en el Vps35 gen también causa la enfermedad de Parkinson ".
Los investigadores replicaron los hallazgos utilizando células cerebrales de animales cultivadas en laboratorio. También encontraron que los niveles altos de una proteína que a menudo se encuentra en el cerebro en la enfermedad de Parkinson, llamada alfa-sinucleína, también causa disfunción del retrómero, lisosomas grandes y aumentos en los niveles de ceramida.
Los investigadores sugieren que sus hallazgos revelan un nuevo vínculo entre características previamente desconectadas de la enfermedad de Parkinson.
"Creemos que nuestro trabajo es importante porque apunta a un mecanismo potencial que conduce al parkinsonismo y quizás a la enfermedad de Parkinson".
Prof. Hugo J. Bellen
