¿Podría el análisis del cabello diagnosticar la esquizofrenia?
Un enfoque novedoso para investigar los orígenes biológicos de la esquizofrenia ha identificado como un factor el exceso de producción de sulfuro de hidrógeno en el cerebro.
El reciente Medicina Molecular EMBO El estudio también sugiere que una enzima que ayuda a producir sulfuro de hidrógeno en el cerebro y deja un rastro en el cabello humano puede servir como un biomarcador presintomático para un subtipo de esquizofrenia.
Los investigadores proponen que los hallazgos podrían conducir a una nueva clase de fármacos para la esquizofrenia. Los tratamientos actuales, que se dirigen a los sistemas de dopamina y serotonina del cerebro, no siempre son efectivos y dan lugar a efectos secundarios.
"Dirigirse a la vía metabólica del sulfuro de hidrógeno proporciona un enfoque terapéutico novedoso", concluyeron los autores, cuya investigación involucró ratones modificados genéticamente, tejido cerebral humano post mórtem y personas con y sin esquizofrenia.
El autor principal del estudio, el Dr. Takeo Yoshikawa, que dirige el equipo de psiquiatría molecular en el Centro RIKEN de Ciencias del Cerebro en Japón, señala que las compañías farmacéuticas han dejado de desarrollar nuevos tratamientos para la esquizofrenia.
“Se necesita un nuevo paradigma para el desarrollo de nuevos fármacos”, observa, y agrega que “actualmente, alrededor del 30% de los pacientes con esquizofrenia son resistentes a la terapia con antagonistas del receptor de dopamina D2”.
En busca de un marcador más confiable
En pocas palabras, el nuevo estudio explora los fundamentos moleculares de un marcador conductual de la esquizofrenia llamado inhibición prepulso para identificar un marcador bioquímico objetivo más confiable.
La mayoría de las personas responden a un repentino estallido de ruido con sobresalto. Sin embargo, si escuchan una ráfaga corta más pequeña, o un prepulso, justo antes, la ráfaga más grande los asusta mucho menos. Eso es porque el prepulso inhibe la respuesta de sobresalto.
Durante décadas, los científicos han sabido que muchas personas con esquizofrenia tienen una inhibición previa al pulso más baja; su respuesta de sobresalto a un ruido fuerte repentino es excesiva incluso cuando hay un prepulso.
El Dr. Yoshikawa y sus colegas tomaron la inhibición previa al pulso como punto de partida para su investigación.
Utilizaron cepas de ratones que tenían diferentes niveles de inhibición previa al pulso para buscar patrones de expresión de proteínas que pudieran coincidir con esos niveles.
Esta búsqueda identificó la enzima Mpst. Los investigadores observaron cómo los ratones con baja inhibición previa al pulso tenían niveles cerebrales de Mpst mucho más altos que los ratones con alta inhibición previa al pulso.
Mpst, sulfuro de hidrógeno y folículos pilosos
Sabiendo que una de las funciones de Mpst es ayudar a producir el compuesto sulfuro de hidrógeno, el equipo probó los cerebros de los animales y descubrió que los niveles de sulfuro de hidrógeno eran más altos en aquellos con baja inhibición previa al pulso.
"Nadie ha pensado nunca en un vínculo causal entre el sulfuro de hidrógeno y la esquizofrenia", comenta el Dr. Yoshikawa.
"Una vez que descubrimos esto", agrega, "tuvimos que averiguar cómo sucede y si estos hallazgos en ratones serían válidos para las personas con esquizofrenia".
Habiendo identificado a Mpst como su principal sospechoso, los investigadores fueron en busca de más pruebas. Diseñaron ratones que carecían de Mpst y demostraron que tenían una mayor inhibición prepulso que los ratones normales.
Este resultado implicaba que la reducción de Mpst podría ser una forma de restaurar la inhibición previa al pulso.
En la siguiente etapa de recopilación de pruebas, el equipo comparó tejido cerebral post mortem de personas con y sin esquizofrenia.
La comparación reveló una expresión más fuerte en el gen que codifica Mpst en el tejido cerebral de las personas con esquizofrenia. Además, parecía que los niveles de Mpst coincidían con la gravedad de los síntomas de la esquizofrenia antes de la muerte.
En otro conjunto de pruebas, los investigadores examinaron los folículos pilosos de 149 personas con esquizofrenia y 166 sin la enfermedad. Encontraron niveles más altos de la proteína que transcribe información del gen que codifica Mpst en los folículos de las personas con esquizofrenia.
Orígenes epigenéticos de la esquizofrenia
Las posibilidades de desarrollar esquizofrenia implican una interacción de los genes y el medio ambiente. Un ejemplo de esta interacción son los cambios epigenéticos en los que las etiquetas químicas del ADN pueden alterar la expresión génica, como activarlas y desactivarlas.
Las pruebas en ratones y tejido cerebral humano post mortem han demostrado que niveles más altos de Mpst se correlacionan con alteraciones del ADN que resultan en cambios permanentes en la expresión génica. Sabiendo esto, el equipo buscó factores ambientales que pudieran causar un aumento permanente en Mpst.
Debido a que el sulfuro de hidrógeno puede proteger contra la inflamación provocada por el estrés, el equipo se preguntó si el estrés inflamatorio durante el desarrollo temprano del cerebro podría contribuir a la causa raíz de la esquizofrenia.
“Descubrimos que los marcadores antioxidantes, incluida la producción de sulfuro de hidrógeno, que compensan el estrés oxidativo y la neuroinflamación durante el desarrollo cerebral se correlacionan con los niveles de Mpst en el cerebro de las personas con esquizofrenia”, señala el Dr. Yoshikawa.
Al especular sobre lo que esto significa para los orígenes de la esquizofrenia, sugiere que una vez que un cambio epigenético activa la sobreproducción de sulfuro de hidrógeno, dura el resto de la vida del individuo. Él llama a esto esquizofrenia inducida por "estrés por sulfuro".
"Nuestros resultados proporcionan un nuevo principio o paradigma para el diseño de fármacos, y actualmente estamos probando si la inhibición de la síntesis de sulfuro de hidrógeno puede aliviar los síntomas en modelos de esquizofrenia en ratones".
Dr. Takeo Yoshikawa
