¿Podría un medicamento existente detener la enfermedad de Parkinson?
Los investigadores han descubierto un mecanismo a través del cual se desarrollan grupos de proteínas tóxicas en el cerebro en la enfermedad de Parkinson. Puede tratarse con medicamentos aprobados para otra enfermedad.
En un artículo publicado en la revista Neurona, los científicos describen cómo descubrieron que el aumento de una sustancia grasa, o lípido, llamada glucosilceramida provoca una acumulación de grupos tóxicos de proteína alfa-sinucleína dentro de las células cerebrales productoras de dopamina.
El equipo también reveló que el tratamiento con un inhibidor de la glucosilceramida sintasa ya aprobado, un fármaco que reduce la producción del lípido, redujo los grupos de proteínas tóxicas, que son un sello distintivo de la enfermedad de Parkinson.
“Algunas empresas”, dice el autor principal del estudio Joseph Mazzulli, profesor asistente de neurología en la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern en Chicago, IL, “han estado usando inhibidores de la sintasa para reducir la síntesis de lípidos, y usamos un compuesto similar en neuronas derivadas del paciente en nuestro estudio ".
"Pudimos demostrar que redujo la agregación de alfa-sinucleína tóxica directamente dentro de las neuronas derivadas de los pacientes de Parkinson", agrega.
El Parkinson surge de la muerte de las células de dopamina
La enfermedad de Parkinson es una afección progresiva que surge de la muerte de células en una región del cerebro conocida como sustancia negra. Las células producen un mensajero químico llamado dopamina que es importante para regular el movimiento.
Los principales síntomas de la enfermedad de Parkinson son temblores, lentitud de movimiento y rigidez, así como reducción del equilibrio y la coordinación. Otros síntomas incluyen cambios emocionales, trastornos del sueño, depresión, dificultad para hablar, problemas para tragar y masticar y estreñimiento.
La enfermedad de Parkinson aparece principalmente después de los 60 años, aunque una pequeña cantidad de casos se diagnostica en personas menores de 50 años. A medida que los síntomas empeoran, se vuelve más difícil hacer frente a las tareas diarias y llevar una vida independiente.
Hay más de 10 millones de personas que viven con Parkinson en todo el mundo, incluido alrededor de 1 millón en los Estados Unidos, donde se diagnostican aproximadamente 60,000 casos cada año, solo.
Si bien todavía no existe una cura para la enfermedad de Parkinson, existen medicamentos y otros tratamientos que ofrecen alivio de los síntomas a muchos pacientes.
Mutaciones GBA1 y enfermedad de Parkinson
En el artículo del estudio, el profesor Mazzulli y su equipo explican que un factor de riesgo importante para el desarrollo de grupos tóxicos de alfa-sinucleína en el Parkinson son las mutaciones en el gen de la glucocerebrosidasa (GBA1).
El gen produce una proteína que es importante para el correcto funcionamiento de los lisosomas, que son compartimentos dentro de las células que descomponen y eliminan la glucosilceramida y otros lípidos.
Aquellos con una copia mutada de GBA1 tienen niveles de glucosilceramida más altos de lo normal y tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson.
Tener dos copias mutadas del gen, una de cada padre, puede provocar la enfermedad de Gaucher, que es un trastorno poco común en el que fallan los lisosomas y se acumulan compuestos grasos en el cuerpo.
Sin embargo, aunque se sabe que las mutaciones de GBA1 están vinculadas, tal vez a través de la interrupción del aclaramiento de glucosilceramida, con el desarrollo de grupos tóxicos de alfa-sinucleína, lo que no ha estado claro, hasta el nuevo estudio, es el mecanismo detrás de esto.
Puede que no sea necesario GBA1 mutado
Para investigar, los científicos probaron los efectos de un fármaco que aumenta los niveles de glucosilceramida en neuronas productoras de dopamina cultivadas a partir de células madre derivadas de pacientes. Las células no tenían formas mutadas del gen GBA1.
Descubrieron que incluso sin el gen mutado, había una acumulación significativa de grupos tóxicos de alfa-sinucleína en las neuronas.
El profesor Mazzulli sugiere que esto indica que la conversión de alfa-sinucleína normal en su forma tóxica no dependía necesariamente de "la presencia de la proteína GBA1 mutada, sino más importante aún de la disminución de la actividad y acumulación de glucosilceramida".
Agrupaciones complejas de alfa-sinucleína y tóxicas
Tras una investigación más detallada de la conversión de alfa-sinucleína de su forma normal a tóxica, el equipo descubrió que no era solo la forma simple de alfa-sinucleína, como se pensaba anteriormente, la que se convertía en un grupo tóxico.
En cambio, la glucosilceramida estaba convirtiendo directamente la forma compleja de alfa-sinucleína en grupos tóxicos. “Nos sorprendió descubrir que la agregación tóxica se producía por conversión directa del gran complejo alfa-sinucleína”, explica el profesor Mazzulli.
"Pensamos", continúa, "[que] el complejo tendría que desmontarse primero antes de formar agregados tóxicos, pero eso no es lo que indican nuestros datos".
Él dice que los medicamentos diseñados para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher podrían ser una forma de atacar este mecanismo.
Estos hallazgos también ofrecen una forma de medir qué tan bien podrían funcionar los medicamentos en los ensayos. Si bien el objetivo del tratamiento de Parkinson es reducir los grupos de alfa-sinucleína, medir los niveles de la proteína tóxica en pacientes vivos no es sencillo.
"Es mucho más fácil medir los efectos de las terapias que alteran la glucosilceramida en los pacientes, ya que los lípidos pueden medirse directamente a partir de fluidos fácilmente accesibles, como sangre o líquido cefalorraquídeo".
Prof. Joseph Mazzulli
